除了“良惡”之分，腫瘤更有 “冷熱” 之分
根據腫瘤生長特征及對機體危害程度的不同，可分為 “惡性” 和 “良性” 兩大類。腫瘤的冷熱又該如何劃分？
根據腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的空間分布情況，將腫瘤分為三種基本的免疫表型：免疫炎癥型 (immune-inflammed)、免疫排斥型 (immune-excluded) 和免疫沙漠型 (immune-desert 表型)。
免疫炎性腫瘤即為 “熱腫瘤”，其特點是 T 細胞高浸潤、干擾素-γ 信號通路升高、PD-L1 表達和高腫瘤突變負擔 (TMB：TMB 越高，產生的新抗原可能越多，腫瘤免疫原性也越高)。免疫排斥瘤和免疫沙漠瘤皆可稱為 “冷腫瘤”，在免疫排斥瘤中，CD8+T 淋巴細胞定位于侵襲邊緣，不能有效地浸潤腫瘤；免疫沙漠腫瘤中，腫瘤及其周圍不存在 CD8+T 淋巴細胞。
圖 1. 根據免疫細胞分布區(qū)分 “冷熱” 腫瘤[1]
冷腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機制：除了較差的 T 細胞浸潤外，冷腫瘤的 TME 中，T 細胞啟動可能被抑制，此外，病灶中細胞外基質的沉積和 “僵硬” 基質誘導的缺氧建立物理和化學屏障阻礙 T 細胞浸潤。免疫抑制細胞群也存在于冷腫瘤中，它們抑制 CD8+T 細胞的功能 (如圖 2 所示)。總之：冷腫瘤缺乏先天免疫，或者 “冷腫瘤” 中存在先天抗腫瘤免疫特征。
圖 2. 腫瘤免疫微環(huán)境在冷腫瘤中的免疫機制[2]
當 “冷熱” 腫瘤撞擊免疫檢查點
免疫檢查點指 T 細胞表面抑制免疫激活的抑制性通路。免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICIs) 作為常見的腫瘤免疫療法，可通過抑制免疫檢查點活性，重新激活T 細胞對腫瘤的免疫應答效應，從而達到抗腫瘤的效果。在 “熱” 腫瘤中，免疫細胞較為活躍，其內環(huán)境也被大量的 T 細胞所侵襲，當 ICIs 解除免疫檢查點的抑制作用后，T 細胞對腫瘤的免疫應答效應再次被啟動，活化的 T 細胞殺傷癌細胞，起到免疫治療作用。因此，具有炎癥表型的 “熱腫瘤” 往往對 ICIs 更敏感；但對于 “冷腫瘤” 來說，免疫細胞很難識別并殺傷，免疫檢查點抑制劑也就難以發(fā)揮作用。使“冷腫瘤” 變身 “熱腫瘤”，從而提高對腫瘤免疫療法的響應率和治療效果，是目前腫瘤治療領域研究的熱點問題之一。那么，如何讓冷腫瘤順利變身？
將冷腫瘤轉化成熱腫瘤？
■ 將 T 細胞驅動到冷腫瘤中，“點燃” 冷腫瘤以提高 ICI 的療效
STING 激動劑，溶瘤病毒、光熱療法和光動力療法、化學療法和放射療法等都能夠誘導免疫原性細胞死亡 (ICD) 以促進 T 細胞的啟動和活化。
以干擾素基因刺激因子 (STING) 為例，STING 可誘導細胞因子如干擾素 (IFNs) 的分泌，激活T 細胞介導的先天性免疫反應；激活的免疫系統(tǒng)會改變腫瘤的免疫表型，將其從對 T 細胞反應性低的 “冷” 變成了對 T 細胞反應性高的 “熱”。
如下圖，在Development of Potent Immune Modulators Targeting Stimulator of Interferon Genes Receptor 一文中，STING 激動劑 4c 可顯著降低 CT26 小鼠結腸直腸癌模型的腫瘤體積，有效抑制小鼠腫瘤細胞的生長。此外，在 4c 處理的小鼠模型中，由于免疫記憶，在沒有二次給藥的情況下，復發(fā)腫瘤的生長也被抑制。這些結果表明，4c 具有通過 STING 介導的免疫激活實現癌癥免疫治療的潛力。此外，Science也曾報道：MSA-2(STING 激動劑) 刺激腫瘤的 IFN-β 分泌，并誘導腫瘤消退，并且在 PD-1 阻斷反應低的小鼠腫瘤模型中增加腫瘤 CD8+T 淋巴細胞的浸潤。
圖 3：STING 介導的免疫激活實現癌癥免疫治療[3]
■ 增加免疫檢查點豐度，促進 T 細胞的有效地浸潤腫瘤，“助” 冷腫瘤變熱
今年 3 月，武漢大學張金方教授課題組在腫瘤免疫治療領域的新成果 “USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy”。該研究揭示抑制去泛素化酶 USP8可重塑腫瘤免疫微環(huán)境 (TME)，使 “冷腫瘤” 變成 “熱腫瘤”，從而提高腫瘤免疫治療效果的分子機制。
文章結果表明，在體外抑制 USP8 能夠增強 PD-L1 K63 位連接的泛素化修飾，并上調 PD-L1 的蛋白水平。此外，USP8 抑制劑 DUB-IN-2 與 anti-PD-L1 抗體的聯(lián)合治療顯著抑制腫瘤生長，并提高了 MC38 荷瘤免疫活性小鼠的總體存活率 (圖 4a)。此外，結果還表明 DUB-IN-2 聯(lián)合抗 PD-L1 治療顯著顯著增加 CT26 腫瘤的 CD8+T 細胞的百分比(圖 4b)，還提高了 GzmB (T 細胞激活標志物 Granzyme B) 的表達并降低了浸潤的 CD8+T 細胞上 TIM3 (耗竭T 細胞標志物) 的表達 (圖 4c-d)。該研究為開發(fā)新的腫瘤免疫聯(lián)合治療方案提供分子基礎和理論支持。
圖 4：USP8 重塑腫瘤免疫微環(huán)境 (TME)[4]
■ 以納米粒子為基礎的使腫瘤變熱的治療方法
除了上述方法，納米藥物與免疫療法相結合是近年的研究趨勢，納米藥物助力“冷腫瘤” 向 “熱腫瘤” 的轉變，主要有如下4 種不同的靶向途徑：
圖 5：以納米粒子為基礎的使冷腫瘤變熱的治療方法[5](1) 靶向物理屏障和基質細胞，用納米載體改善了腫瘤靶向性并保護有效載荷免于降解在 TME 內，可促進免疫細胞和療法的更好滲透；(2) 使用 NPs 包裹的 siRNA 降低癌細胞的關鍵蛋白的表達，抑制細胞侵襲、遷移；(3) 靶向細胞因子信號，增強免疫反應等；(4) NPs 遞送的小分子誘導細胞應激、免疫原性細胞死亡。
小結：
1. 冷熱腫瘤的區(qū)分主要在于免疫細胞的空間分布情況，且冷腫瘤往往對免疫治療 “遲鈍”。
2. 通過增加腫瘤抗原的表達和恢復抗原加工和呈遞機制來促進 T 細胞啟動 (如 STING 激動劑)；以及對腫瘤微環(huán)境進行重新編程，促進 T 細胞運輸并使 T 細胞更有效地浸潤腫瘤。這些方法都可幫助 “冷” 腫瘤轉化為 “熱” 腫瘤，從而提高免疫治療效率。
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參考文獻
1. Yuan-Tong Liu, Zhi-Jun Sun. Turning cold tumors into hot tumors by improving T-cell infiltration. Theranostics. 2021 Mar 11;11(11):5365-5386.
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3. Min Jae Jeon, Hyelim Lee, Jeehee Lee. Development of Potent Immune Modulators Targeting Stimulator of Interferon Genes Receptor. J Med Chem. 2022 Apr 14;65(7):5407-5432.
4. Wenjun Xiong, Xueliang Gao, et al. USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy. Nat Commun. 2022 Mar 31;13(1):1700.
5. Giulio Giustarini, Andrea Pavesi, Giulia Adriani. Nanoparticle-Based Therapies for Turning Cold Tumors Hot: How to Treat an Immunosuppressive Tumor Microenvironment. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Jun 2; 9:689245.
