癌癥是嚴(yán)重威脅人們生活質(zhì)量和生命安全的重大疾病之一。近年來(lái)，隨著藥物發(fā)現(xiàn)的手段不斷進(jìn)步，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并設(shè)計(jì)了許多臨床療效好并且毒副作用小的新型候選分子，為腫瘤患者帶來(lái)了治療的新希望。

　　AACR 會(huì)議是全球規(guī)模很大的癌癥研究會(huì)議之一，匯聚了來(lái)自世界各地的腫瘤學(xué)研究與臨床進(jìn)展。2022 年 AACR 會(huì)議于 4 月 8 日至 4 月 13 日在線上正式召開(kāi)。

　　關(guān)于小分子抗腫瘤治療，有哪些新分子已經(jīng)取得了重大進(jìn)展？本文做了下面梳理

　　1、CFT8634（BRD9 蛋白降解劑）

　　CFT8634 是具有口服活性的 BRD9 蛋白降解劑，該分子的抑制活性水平達(dá)到納摩爾 (DC₅₀=3 nM)。該藥物已被 FDA 授予治療滑膜肉瘤的孤兒藥資格。

　　CFT8634 正在準(zhǔn)備進(jìn)入臨床 I期研究階段，適應(yīng)癥為滑膜肉瘤 (屬于一種惡性程度很高的軟組織肉瘤)。此外，CFT8634 還可以用于依賴 BRD9 的相關(guān)疾病如其他實(shí)體瘤的治療研究。

圖 1. CFT8634 的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[1]

　　2、CFT7455 (IKZF1/3 蛋白降解劑)

　　CFT7455是一款口服有效的選擇性 IKZF1/3蛋白降解劑，該分子的抑制活性水平達(dá)到皮摩爾。該藥物被 FDA 授予治療多發(fā)性骨髓瘤的孤兒藥資格。

　　CFT7455目前正處于臨床 I/ II期研究階段，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。另外，CFT7455 還可以用于 IKZF1/3 蛋白介導(dǎo)的相關(guān)疾病的治療研究。

圖 2. CFT7455 的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[2]

　　3、EZM0414 (SETD2抑制劑)

　　EZM0414 是一種具有口服活性的 SETD2組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (HMT) 抑制劑。該藥物被 FDA 授予治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL) 的快速通道資格。

　　正在準(zhǔn)備進(jìn)入臨床I期研究階段，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤。此外，EZM0414 還可以用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療研究。

圖 3. EZM0414 的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[3]

　　4、GDC-6036 (KRAS G12C 抑制劑)

　　GDC-6036是一款口服有效的 KRAS G12C共價(jià)抑制劑，GDC-6036 通過(guò)與失活狀態(tài)的 KRAS G12C 結(jié)合，將 KRAS 鎖定在失活狀態(tài)。該分子的細(xì)胞抑制活性水平達(dá)到皮摩爾級(jí)別。

　　目前正處于臨床 I 期研究階段，適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌 (KRAS 突變型肺癌耐藥性探索，從想法到結(jié)論需要幾步？)。此外，GDC-6036 還可以用于 KRAS G12C 突變介導(dǎo)的進(jìn)展性實(shí)體瘤的治療研究。

圖 4. GDC-6036的 化學(xué)結(jié)構(gòu)^[4]

　　5、MRTX0902 (SOS-1 抑制劑)

　　MRTX0902是一款有效的SOS1抑制劑，該分子通過(guò)抑制 SOS1，可以讓 KRAS 更長(zhǎng)時(shí)間處于失活狀態(tài)。目前正處于支持 IND 申請(qǐng)的臨床前研究階段，適應(yīng)癥為 KRAS 突變驅(qū)動(dòng)的癌癥。此外，MRTX0902 主要用于治療對(duì) KRAS 活性的抑制有反應(yīng)的疾病 (特別是癌癥) 的聯(lián)合用藥研究。

圖 5. MRTX0902 的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[5]

　　6、FHD-286 (BAF 抑制劑)

　　FHD-286是一款新型的 ATP 酶抑制劑 (一種口服有效的 BAF復(fù)合物抑制劑)，目前正處于臨床 I期研究階段，適應(yīng)癥為葡萄膜黑素瘤 (成人中常見(jiàn)的一種眼內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，目前缺乏有效的治療手段)。此外，F(xiàn)HD-286 還可以用于 BAF 相關(guān)疾病如急性髓系白血病的研究。

圖 6. FHD-286 的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[6]

　　7、ABBV-CLS-484 (PTRN2/PTPN1 抑制劑)

　　ABBV-CLS-484是一種蛋白酪氨酸磷酸酶非受體類(lèi)型 2 (PTPN2) 和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體類(lèi)型 1 (PTPN1) 抑制劑。該分子的抑制活性水平達(dá)到亞納摩爾。目前正處于臨床I期研究階段，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤。另外，ABBV-CLS-484 還可以用于 PTPN2/ PTPN1 相關(guān)疾病例如代謝疾病的治療研究。

圖 7. ABBV-CLS-484 的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[7]

　　8、BAY2666605 (分子膠)

　　BAY2666605是一款分子膠 (干貨丨藥界新寵—— LYTAC 與靶向蛋白降解技術(shù))，可以有效誘導(dǎo)磷酸二酯酶 3 (PDE3) 和 Schlafen 家族成員12 (SLFN12) 復(fù)合物形成。

　　BAY2666605 目前正處于臨床I期研究階段，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此外，BAY2666605 還可以用于包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、宮頸癌、肉瘤或血癌(如急性髓系白血病)的治療研究。

圖 8. BAY2666605 的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[8]

　　9、NPX800 (HSF1 抑制劑)

　　NPX800是一款新型口服有效的熱休克因子 1 (HSF1) 抑制劑。目前正處于臨床 I期研究招募階段，適應(yīng)癥為癌癥。此外，NPX800 還可以用于自身免疫性疾病、病毒感染和其他 HSF1 介導(dǎo)的疾病研究。

圖 9. NPX800 的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[9]

　　10、KSQ-4279 (USP1 抑制劑)

　　KSQ-4279 是一款新型口服有效的泛素特異性肽酶1 (USP1) 別構(gòu)抑制劑，該分子的活性水平 K_i 值達(dá)到 1.2 nM。目前正處于臨床 I期研究階段，適應(yīng)癥為腫瘤。此外，KSQ-4279 主要用于治療對(duì) USP1 或 PARP 活性的抑制有反應(yīng)的疾病 (特別是癌癥) 的聯(lián)合用藥研究。

圖 10. KSQ-4279的化學(xué)結(jié)構(gòu)^[10]

　　總結(jié)

　　癌癥一直是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生活質(zhì)量和健康安全的重大疾病。隨著腫瘤學(xué)機(jī)制的深入研究，同時(shí)藥物發(fā)現(xiàn)的手段也不斷進(jìn)步，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并設(shè)計(jì)了許多臨床療效好并且毒副作用小的新型候選分子，為腫瘤患者帶來(lái)了治愈的新希望。我們相信，根據(jù)腫瘤發(fā)生機(jī)制的新見(jiàn)解，不斷提出新的化學(xué)治療策略，攻克癌癥指日可待。

　　參考文獻(xiàn)

　　1. Nasveschuk, Christopher G. et al. Preparation of 3-substituted piperidine-2,6-dione compounds as targeted BRD9 degraders. WO2021178920 A1.

　　2. Proia, David. et al. Advantageous therapies comprising substituted 2-oxobenzo[cd]indol-1(2H)-yl)piperidine-2,6-diones for disorders mediated by Ikaros or Aiolos. WO2022032132 A1.

　　3.Chttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05121103?term=NCT05121103&draw=2&rank=1

　　4. Malhotra, Sushant. et al. Quinazoline derivatives as Ras protein inhibitors and their preparation. WO2020097537 A2.

　　5. Marx, Matthew Arnold. et al. Preparation of phthalazinamine derivatives and analogs for use as SOS1 inhibitors. WO2021127429 A1

　　6. Nasveschuk, Christopher G.et al. Preparation of 3-substituted piperidine-2,6-dione compounds as targeted BRD9 degraders.WO2021178920 A1.

　　7. Proia, David. et al. Advantageous therapies comprising substituted 2-oxobenzo[cd]indol-1(2H)-yl)piperidine-2,6-diones for disorders mediated by Ikaros or Aiolos.WO2022032132 A1.

　　8. Malhotra, Sushant.et al. Quinazoline derivatives as Ras protein inhibitors and their preparation. WO2020097537 A2.

　　9. Marx, Matthew Arnold. et al. Preparation of phthalazinamine derivatives and analogs for use as SOS1 inhibitors. WO2021127429 A1.