A metabolite-derivedprotein modification integrates glycolysis with KEAP1-NRF2 signalling.
Glyoxalase I inhibitor free basepurchased from MCE.
將細胞代謝狀態(tài)與通路調節(jié)結合起來的機制對于維持細胞內穩(wěn)態(tài)是重要的。內源活性代謝物可以在不借助酶的情況下對蛋白質形成功能性、共價修飾，并調節(jié)細胞功能如代謝和轉錄。KEAP1 是一種重要的“傳感器”蛋白，它能捕捉特定的代謝信息，并將其轉化為相應的反應。KEAP1 中含有活性半胱氨酸殘基，它們共同充當親電傳感器，對內源性和外來生物分子產生的活性物質做出反應。KEAP1 的共價修飾導致泛素化減少，NRF2 的積累，進而在抗氧化反應元件位點啟動細胞保護基因轉錄。文章中，研究人員使用了糖酵解酶 PGK1 的小分子抑制劑，并揭示了糖酵解和 NRF2 信號通路之間的直接聯系。PGK1 的抑制導致反應代謝物甲基乙二醛的積累，選擇性地修飾 KEAP1，在近端半胱氨酸和精氨酸殘基(MICA)之間形成甲基咪唑交聯。這種翻譯后修飾導致 KEAP1 的二聚，NRF2 的積累和 NRF2 轉錄程序的靈活。這些結果表明糖酵解與 KEAP1-NRF2 轉錄軸之間存在直接的通路間通訊，為細胞應激反應的代謝調控提供了深入的見解，并提出了一種控制多種人類疾病中細胞保護性抗氧化反應的治療策略。
These results demonstrate the existence of directinter-pathway communication between glycolysis and the KEAP1-NRF2 transcriptional axis, provide insight into the metabolic regulation of the cellular stress response, and suggest a therapeutic strategy for controlling the cytoprotective antioxidant response in several human diseases.
A biobank of patient-derived pediatric brain tumor models.
LDE225 Diphosphatepurchased from MCE.
腦部腫瘤是兒童癌癥相關死亡的主要原因?；蚪M學洞察到分子亞群和小兒腦瘤致癌因子，有望成為兒童腦腫瘤的新型治療策略。為了評估新的治療方法，需要更好的臨床前模型來充分反映生物異質性。通過兒童腫瘤組（ACNS02B3）的研究，研究人員召集了 30 個患者來源的異種原位移植模型和 7 種能夠代表 14 類兒童腦腫瘤分子亞群的細胞株?；颊邅碓吹耐N異體原位移植模型在組織學、免疫組化、基因表達、DNA甲基化、拷貝數和突變譜等多方面具有代表性。靶向治療藥物在體內的藥物敏感性與不同的分子腫瘤亞群和特定的基因改變有關。這些模型及其分子表征為研究癌癥群體的關鍵致癌因素和新型治療策略提供了前所未有的資源與希望。
Through the Children's Oncology Group ACNS02B3 study, researchers have generated and comprehensively characterized 30 patient-derived orthotopic xenograft models and seven cell lines representing 14 molecular subgroups of pediatric brain tumors. These models and their molecular characterization provide an unprecedented resource for the cancer community to study key oncogenic drivers and to evaluate novel treatment strategies.
Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis.
Importazoleand Olaparibpurchased from MCE.
環(huán)腺苷二磷酸腺苷合成酶(cGAS)是一種胞質 DNA傳感器，可通過啟動 STING–IRF3- I 型 IFN 信號通路靈活先天免疫信號級聯。研究人員發(fā)現 cGAS 可抑制小鼠和人的同源重組過程。DNA 的損傷會造成 cGAS (tyrosine 215) 的磷酸化，介導B 淋巴細胞酪氨酸激酶，導致胞內 cGAS 滯留易位。在細胞核中，斷裂的 DNA 雙鏈聚集 cGAS, cGAS 與 PARP1 結合后，阻斷 PARP1–Timeless 復合體的形成進而抑制同源重組。通過體內和體外實驗結果表明，敲低 cGAS 可以抑制 DNA 的損傷和腫瘤的生成。研究者得出結論，核內 cGAS 可抑制同源重組修復和腫瘤的生長。因此，cGAS 有望成為一個潛在的癌癥防治與治療靶點。
Researchers demonstrate that DNA damage induces nuclear translocation of cGAS . The cGAS-PARP1 interaction impedes the formation of the PARP1-Timeless complex, and thereby suppresses homologous recombination. They show that knockdown of cGAS suppresses DNA damage and inhibits tumour growth both invitro and in vivo. Therefore, cGAS represents a potential target for cancer prevention and therapy.
A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade.
LY2835219purchased from MCE.
免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 在一些黑色素瘤患者中產生持久的反應，但許多患者并沒有獲得臨床益處，而且這種耐藥性的分子基礎仍然難以捉摸。研究人員利用來自 33 個黑色素瘤的細胞進行單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq)，并通過計算分析來探究促進免疫逃逸的惡性細胞狀態(tài)。確定了腫瘤細胞耐藥機制與T細胞排斥和免疫逃逸相關的抗性機制。該機制在免疫療法之前表達，在原位表征冷龕，并預測 112 名黑素瘤患者的獨立隊列中對抗 PD-1 療法的臨床反應。當與免疫療法組合給予時，CDK4/ 6-抑制在個體惡性細胞對該機制有抑制作用，誘導衰老，并抑制小鼠模型體內的黑素瘤腫瘤生長。
Researchers' study provides a high-resolution landscape of ICI-resistant cell states, identifies clinically predictive signatures, and suggests new therapeutic strategies to overcome immunotherapy resistance.
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