JAK-STAT 信號通路的組成
JAK-STAT 信號通路在進(jìn)化上是保守的。它由配體 (細(xì)胞因子)-受體復(fù)合物、JAKs 和 STATs 組成。JAK 家族的 4 個成員分別為 JAK1-3 和 TYK2。STAT 家族成員分別為：STAT1,STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A和 STAT5B), 和 STAT6。
圖 1. JAK 的結(jié)構(gòu)和 STAT 蛋白家族的結(jié)構(gòu)[1]
關(guān)于 JAK/STAT 信號通路靈活
經(jīng)典的 JAK-STAT 信號傳導(dǎo)始于細(xì)胞因子與其相應(yīng)的跨膜受體之間的細(xì)胞外結(jié)合。兩個細(xì)胞因子受體家族，I 型和 II 型 (type I and type II receptors)，是JAK-STAT 信號通路上的兩類重要受體。
細(xì)胞/生長因子與相應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致對應(yīng)受體二聚化和相關(guān) JAK 的募集，進(jìn)而促進(jìn) JAK 靈活；活化的 JAK 導(dǎo)致結(jié)合受體酪氨酸磷酸化、形成 STATs 的對接位點。
接著，JAK 介導(dǎo) STATs 酪氨酸磷酸化 (p-Tyr)，然后 STATs 從受體上解離形成同源二聚體或異源二聚體。同源二聚或異源二聚的 STATs 易位至靶基因啟動子，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。
圖2. JAK 家族介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號通路[3]
為了維持 JAK-STAT 通路的平衡和穩(wěn)定狀態(tài)，許多負(fù)調(diào)節(jié)因子參與了 JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)。這些負(fù)調(diào)節(jié)因子分為三種類型：活化 STAT 蛋白抑制因子 (PIAS)、SOCS/CIS 家族成員和蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPs)。
PIAS：PIAS 主要與 STAT 二聚體相互作用，抑制 STAT 與 DNA 結(jié)合，從而阻斷 JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
CIS/SOCS 家族：通過三種方式負(fù)向調(diào)節(jié) JAK-STAT 通路：(1) 與酪氨酸激酶受體結(jié)合，阻斷 STAT 的募集；(2) 直接與 JAK 結(jié)合，抑制其激酶活性；(3) SOCS 蛋白結(jié)合 JAK 或 STAT，結(jié)合的 SOCS 蛋白與延長蛋白 B/C-cullin5 復(fù)合物相互作用，然后通過多泛素化和蛋白酶體降解 JAK 或 STAT。
圖3. 經(jīng)典 JAK-STAT 信號通路的靈活和負(fù)調(diào)節(jié)[1]
PTPs：通過與 JAK、STAT 或受體相互作用來抑制 JAK-STAT 通路: (1) 使 STAT 二聚體去磷酸化；(2) 與受體相互作用，使相關(guān)的 JAK 去磷酸化；(3) 在 CD45 (一種跨膜 PTP) 的情況下，抑制 JAK 的磷酸化。
JAK-STAT 通路與炎癥和自身免疫性疾病
在某些病理狀況下，炎癥過程被認(rèn)為是身體受到病原體攻擊或損傷時的局部保護(hù)反應(yīng)。JAK-STAT 是由細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的主要信號通路，對于啟動先天免疫、協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫機(jī)制以及始終抑制炎癥和免疫反應(yīng)至關(guān)重要。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種全身性、多關(guān)節(jié)的慢性、炎癥性的滑膜關(guān)節(jié)肌肉骨骼疾病。與 RA 相關(guān)的大量組織損傷可發(fā)生在心臟，以及肺、腎臟和血管等。許多參與 RA 的細(xì)胞因子 (尤其是 IL-6、IFN-γ、IL-12/23) 通過 JAK-STAT 途徑發(fā)出信號。
炎癥性腸病 (IBD) 是一種慢性或復(fù)發(fā)性胃腸道炎癥性疾病，表現(xiàn)為腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，其特征是黏膜免疫系統(tǒng)不受控制的炎癥和異常靈活。研究認(rèn)為 IBD 是由多種因素引起的，包括遺傳易感性、環(huán)境因素以及腸道菌群和免疫系統(tǒng)功能的變化。同樣，許多細(xì)胞因子通過其促炎或抗炎作用在 IBD 的病理生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，對 JAK/STAT 信號通路是 IBD 的一個有吸引力的潛在治療靶點。
JAK-STAT 通路的抑制劑和前景
JAK 抑制劑 (JAKinibs) 在治療包括 RA 在內(nèi)的幾種炎癥性疾病中顯示出良好的前景。一代 Jakinibs 如 Tofacitinib，Baricitinib和 Ruxolitinib已經(jīng)被 FDA 批準(zhǔn)用于自身免疫疾病。然而，一代 Jakinibs 的非選擇性 (pan-JAK) 作用可能與不良副作用有關(guān)，下一代 Jakinibs 如 Decernotinib，GLPG0634，Upadacitinib等則提高了選擇性。然而，增加選擇性也可能降低功效。此外，幾家生物技術(shù)公司正在開發(fā) JAK 抑制劑，目標(biāo)是創(chuàng)造一種具有較大功效和較小脫靶效應(yīng)的分子，如SHR0302，Abrocitinib，Delgocitinib 等。
圖 4. 部分Jakinibs 特點
STATs 抑制劑
作為 I/II 型細(xì)胞因子受體下游的 JAK 底物和關(guān)鍵信號分子，STATs 已被研究為治療炎癥和自身免疫以及惡性腫瘤的有吸引力的靶標(biāo)。如 STAT3 對于 IL-6 下游的信號傳導(dǎo)至關(guān)重要 (IL-6 調(diào)節(jié) T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生 IL-17，在風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用)。此外，已在一些人類癌癥和癌細(xì)胞系中觀察到 STAT3 和 STAT5 的組成型靈活。
但是，STAT 抑制劑開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)包括生物利用度和選擇性問題。例如，STAT1 和 STAT3 之間存在相當(dāng)大的同源性；不同 STAT 的功能冗余等。但仍有 STAT 抑制劑進(jìn)入臨床，如 OPB-31121 和 OPB-51602 (STAT3 抑制劑)。
我們相信隨著新數(shù)據(jù)的出現(xiàn)和新藥的繼續(xù)開發(fā)，可能很快還會有更多的 Jakinibs 出現(xiàn)。在未來幾年，Jakinibs 也有望改變自身免疫和風(fēng)濕病領(lǐng)域，因為正在進(jìn)行的臨床前和臨床相關(guān)研究肯定會確定選擇性、優(yōu)化劑量、配方等可行性和益處，以較大限度地減少不良脫靶，并提高臨床療效。
相關(guān)產(chǎn)品
具有口服活性的 JAK3/2/1 抑制劑，IC50 分別為 1, 20 和 112 nM。
選擇性的，具有口服的 JAK1 和 JAK2 抑制劑，IC50分別為 5.9 nM 和 5.7 nM。
選擇性的 JAK1/2 抑制劑，IC50值分別為 3.3 nM 和 2.8 nM，選擇性是 JAK3 的 130 多倍；誘導(dǎo)自噬，通過毒性線粒體自噬殺死腫瘤細(xì)胞。
有效的，具有口服活性的 JAK3 抑制劑，對 JAK3, JAK1, JAK2 和 TYK2 的 Ki 值分別為 2.5, 11, 13 和 11 nM。
選擇性的，具有口服活性的 JAK1 抑制劑，能夠有效抑制 JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2 的活性，IC50值分別為 10 nM, 28 nM, 810 nM 和 116 nM。
具有口服活性的選擇性 JAK1 抑制劑 (IC50=43 nM)，用于多種自身免疫性疾病的研究。
有效的具有口服活性的 JAK 抑制劑，尤其是 JAK1 的抑制劑。抑制 JAK1-STAT3 磷酸化并誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡；具有抗增殖和抗炎作用。
具有口服活性的選擇性 JAK1 抑制劑，對 JAK1 和 JAK2 的 IC50值分別為 29 和 803 nM。抑制刺激后的 STAT1, STAT3 和 STAT5 的磷酸化水平，可用于自身免疫癥的研究。
特異性的 JAK 抑制劑，對 JAK1, JAK2, JAK3 和 Tyk2 的 IC50值分別為 2.8, 2.6, 13 和 58 nM。
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參考文獻(xiàn)
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