導(dǎo)讀
為什么人類不能像戰(zhàn)勝其他傳染病那樣戰(zhàn)勝艾滋病?原因是因?yàn)槿梭w還沒有進(jìn)化出抵御艾滋病毒感染的免疫力，而艾滋病病毒的“殺手锏”正是感染免疫細(xì)胞而導(dǎo)致其“自殺”。
在第30個(gè)世界艾滋病日到來之際，美國(guó)和加拿大兩國(guó)科學(xué)家剛剛完成一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和設(shè)置安慰劑對(duì)照的治療性艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)。不幸的是，他們發(fā)現(xiàn)接種艾滋病疫苗的患者抑制艾滋病毒反彈的能力竟然比注射安慰劑(生理鹽水)的患者還要低下。
他們隨后在2017年12月6日出版的《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表文章稱，在中斷抗艾滋病毒藥物治療16周后，只有14%的艾滋病疫苗接種者能將病毒量控制在每毫升400個(gè)以下，而有26%的安慰劑注射者居然也能將病毒量控制在同樣的水平。這意味著按既定程序接種后，這種治療性疫苗并未發(fā)揮其應(yīng)有的治療作用。
以往艾滋病疫苗人體試驗(yàn)的結(jié)論
從不同的應(yīng)用角度而言，艾滋病疫苗可以簡(jiǎn)單地被分為預(yù)防性疫苗與治療性疫苗，前者是一類攜帶病毒抗原的蛋白質(zhì)疫苗，適用于正常人接種以預(yù)防感染;后者是一類能表達(dá)病毒抗原的DNA疫苗或稱核酸疫苗，適用于感染者接種以清除感染。
從1981年以來的36年間，只有5個(gè)預(yù)防性艾滋病疫苗獲準(zhǔn)進(jìn)行大規(guī)模人體試驗(yàn)，但至今還沒有一個(gè)能有效預(yù)防艾滋病毒感染的疫苗問世。這些疫苗試驗(yàn)包括已完成但宣告失敗的瓦克斯根公司的AIDSVAX疫苗試驗(yàn)和賽諾菲公司的ALVAC疫苗試驗(yàn)。
RV144疫苗試驗(yàn)(ALVAC初次免疫及AIDSVAX加強(qiáng)免疫)后3.5年隨訪結(jié)果顯示，雖然疫苗接種未能誘導(dǎo)足夠的免疫應(yīng)答，但其感染保護(hù)率達(dá)到31.2%，成為全球首個(gè)部分顯效的艾滋病疫苗。
在RV144基礎(chǔ)上改良的HVTN702疫苗試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2020年底得出最終結(jié)論。雖然理論上可以預(yù)期，HVTN702的效果可能優(yōu)于RV144，但肯定很難達(dá)到100%的保護(hù)率。
強(qiáng)生旗下楊森公司的APPROACH“馬賽克”(鑲嵌)疫苗試驗(yàn)尚在實(shí)施中，最快也要到2021年才能報(bào)告結(jié)果。初步結(jié)果顯示它能100%誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但能否獲得足夠的保護(hù)率卻尚未可知。就連此次共同主導(dǎo)疫苗臨床試驗(yàn)的哈佛大學(xué)貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)學(xué)中心的病毒學(xué)中心主任丹•巴洛赫也承認(rèn)，“現(xiàn)在談?wù)撘呙缪邪l(fā)成功，還為時(shí)過早”。
為什么預(yù)防性艾滋病疫苗
研制屢戰(zhàn)屢敗
為什么人類不能像戰(zhàn)勝其他傳染病那樣戰(zhàn)勝艾滋病?原因是人體還沒有進(jìn)化出抵御艾滋病毒感染的免疫力，而艾滋病病毒的“殺手锏”正是感染免疫細(xì)胞而導(dǎo)致其“自殺”。正如美國(guó)過敏和傳染病研究所主任安東尼•弗奇所說的那樣，“艾滋病病毒的獨(dú)到之處在于，人體找不到一個(gè)良好的免疫反應(yīng)來應(yīng)對(duì)它”。
艾滋病疫苗研制的最大困難是艾滋病病毒表面抗原變異太大。形象地說，艾滋病病毒與其說是一條“變色龍”，不如說是一條“變形蟲”。當(dāng)人體免疫系統(tǒng)識(shí)別出入侵病毒并產(chǎn)生中和抗體后，病毒卻已經(jīng)不是“原來”的病毒了。這是因?yàn)椴《緩?fù)制系統(tǒng)極易出錯(cuò)，合成的外殼蛋白中氨基酸組成各異，導(dǎo)致每個(gè)病毒顆粒的“外部輪廓”不完全相同，結(jié)果“舊”抗體也就無法中和“新”病毒了。
其次，艾滋病毒不僅能很快“躲進(jìn)”細(xì)胞內(nèi)部，而且它的基因組還會(huì)插入染色體基因組中，像一條“裝死”的蟲子那樣一動(dòng)不動(dòng)，稱為“潛伏”或“休眠”，讓血液循環(huán)中的抗體無計(jì)可施。更糟糕的是，一旦病毒出來“吵鬧”(病毒復(fù)制)，細(xì)胞就會(huì)被“驚醒”(免疫激活)，結(jié)果迅速啟動(dòng)“自毀”機(jī)關(guān)，讓細(xì)胞與病毒同歸于盡。如果病毒大量感染免疫細(xì)胞(如T淋巴細(xì)胞)，免疫殺傷的結(jié)果必然造成免疫缺陷，所以艾滋病實(shí)際上是一種免疫缺陷性疾病。
不過，雖然決定艾滋病毒外部輪廓的Env蛋白結(jié)構(gòu)易變，但組成內(nèi)部骨架的Gag蛋白結(jié)構(gòu)變化不大。因此，很多候選艾滋病疫苗都是基于一些結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的蛋白抗原而設(shè)計(jì)的，但問題是這些抗原在病毒從細(xì)胞中釋放出來時(shí)，都被包裝得嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)，根本就沒有接觸中和抗體的機(jī)會(huì)，因此也就談不上被抗體結(jié)合并清除了。
換句話說，即使一個(gè)艾滋病疫苗能成功誘導(dǎo)出中和抗體，但它們既無法結(jié)合外部抗原(已變異)，又不能接觸內(nèi)部抗原(被包裝)，這就是艾滋病疫苗研制屢戰(zhàn)屢敗的根本原因。
為什么治療性疫苗
不能抑制艾滋病毒繁殖
目前，抗艾滋病毒藥物治療(俗稱“雞尾酒”療法)雖能將艾滋病患者體內(nèi)的病毒控制在一個(gè)較為穩(wěn)定的水平，其身體狀況與健康人基本無異，但患者必須終身服藥，間歇服藥易誘發(fā)病毒抗藥性，停藥病毒就會(huì)反彈。若治療性疫苗研制成功，不僅患者不需要天天吃藥，而且能一勞永逸地將病毒從患者體內(nèi)徹底清除。
回到前面提到的治療性疫苗不如安慰劑的人體試驗(yàn)結(jié)果，這說明治療性疫苗很可能遇到了預(yù)防性疫苗同樣的問題：一是抗體無法結(jié)合變異的外部抗原;二是抗體不能接觸非變異的內(nèi)部抗原，因此無法激發(fā)出強(qiáng)有力的免疫反應(yīng)，尤其是有效的T細(xì)胞應(yīng)答以撲滅反彈的病毒。
美國(guó)沃爾特-里德軍隊(duì)研究所艾滋病疫苗項(xiàng)目負(fù)責(zé)人尼爾森•邁克爾就此結(jié)果發(fā)表評(píng)論指出，“這個(gè)疫苗僅誘發(fā)少量CD4+T細(xì)胞應(yīng)答，卻不誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，而后者才是控制病毒量的關(guān)鍵所在。因此，此次疫苗治療沒有表現(xiàn)顯著效果也就不足為奇了”。
不過，論文作者給出了另外的解釋，即治療性疫苗激活CD4+T細(xì)胞后，可使之在病毒反彈時(shí)對(duì)感染更敏感，導(dǎo)致病毒量迅速飆升。他們指出，這種現(xiàn)象在預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)中也曾有過報(bào)道。至于注射生理鹽水的感染者，其抑制病毒繁殖的能力可能與當(dāng)初在急性感染期及時(shí)服用抗病毒藥物有關(guān)。
此外，2015年美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)曾嘗試用Cas9/CRISPR技術(shù)(俗稱“基因剪刀”)清除潛伏在細(xì)胞內(nèi)的艾滋病病毒，但還遠(yuǎn)未達(dá)到實(shí)用的程度?？梢哉f，艾滋病疫苗的研制任重而道遠(yuǎn)。
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