中國(guó)首個(gè)應(yīng)用于臨床的第三代測(cè)序儀投產(chǎn)，有望把一個(gè)人的全基因測(cè)序成本從1000美元降至100美元，但仍需進(jìn)一步完善相關(guān)技術(shù)。
7月31日，南方科技大學(xué)生物系80后教授、瀚?；騽?chuàng)始人賀建奎宣布，自主研發(fā)的第三代基因測(cè)序儀GenoCare正式投產(chǎn)，首筆訂單達(dá)到700臺(tái)測(cè)序儀。
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者獨(dú)家獲悉，該筆訂單合同期三年，購(gòu)買方包括國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)。目前測(cè)序儀已在科研市場(chǎng)應(yīng)用，但投入臨床市場(chǎng)所需的批文還在申報(bào)中。
賀建奎表示：“我們使用單分子測(cè)序，不需要擴(kuò)增，并可大幅降低試劑消耗量，同時(shí)，所有試劑、儀器都在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)、集成和組裝，成本因此降低，一個(gè)人的全基因組測(cè)序價(jià)格可降到100美元。”
截至目前，全球自主研發(fā)三代測(cè)序儀的企業(yè)只有三家，另外兩家分別是美國(guó)Pacific Biosciences和英國(guó)Oxford Nanopore Technologies。
過(guò)去的十余年里，三代測(cè)序主要在科研市場(chǎng)嶄露頭角，但因錯(cuò)誤率高、成本高等原因始終未能進(jìn)入臨床市場(chǎng)，更談不上產(chǎn)業(yè)化。
目前，基因測(cè)序市場(chǎng)的主流是二代測(cè)序，三代測(cè)序的樣本量、數(shù)據(jù)量需要積累，中下游應(yīng)用開(kāi)發(fā)也剛起步。即便是應(yīng)用相對(duì)廣泛的二代測(cè)序，在各病種的覆蓋率也不算高，三代測(cè)序的普及之路更為漫長(zhǎng)。
研發(fā)破壁 估值15億
瀚?；蛞验_(kāi)始在羅湖蓮塘工業(yè)園建設(shè)1萬(wàn)平米的第三代測(cè)序儀生產(chǎn)線，建成之后產(chǎn)能將達(dá)到每年1000臺(tái)，產(chǎn)生50億元價(jià)值。
“除團(tuán)體訂單外，我們的測(cè)序儀沒(méi)有公開(kāi)發(fā)售，價(jià)格還不能透露，”賀建奎表示，“目前已進(jìn)入小批量試產(chǎn)階段，年底生產(chǎn)線建好后可以大批量生產(chǎn)，年終可接受國(guó)內(nèi)外醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)訂單，到明年年初，群眾就能用到三代測(cè)序服務(wù)了。”
深圳一名熟悉瀚海基因的投資機(jī)構(gòu)合伙人告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者：“瀚?；虻募夹g(shù)是吸收后創(chuàng)新。”
記者了解，賀建奎在斯坦福大學(xué)的導(dǎo)師斯蒂芬·奎克教授是一位擁有12家公司的企業(yè)家，也是世界上首個(gè)第三代單分子測(cè)序儀Helicos的發(fā)明人。資料顯示，Helicos公司于2004年創(chuàng)辦，并于2012年破產(chǎn)。
也是在2012年，賀建奎完成斯坦福大學(xué)博士后研究員的工作，回國(guó)入職南方科技大學(xué)，成為該校生物系第一位教師。同年，他創(chuàng)辦了瀚?；?，啟動(dòng)國(guó)產(chǎn)三代測(cè)序儀研發(fā)。
起初行業(yè)內(nèi)外對(duì)這一項(xiàng)目并不看好，瀚?；蚯?年也一直沒(méi)有銷售收入，研發(fā)遭遇資金危機(jī)，兩次險(xiǎn)些關(guān)門倒閉。賀建奎直言：“一開(kāi)始見(jiàn)了20多位風(fēng)險(xiǎn)投資人，無(wú)一例外都被拒絕，理由之一是當(dāng)時(shí)還沒(méi)有在職教授創(chuàng)業(yè)的例子。”
另外，測(cè)序儀研發(fā)難度非常大，國(guó)產(chǎn)三代測(cè)序儀更是首次嘗試。賀建奎指出：“基因測(cè)序的樣品前處理非常復(fù)雜，耗費(fèi)時(shí)間、人力，還需要有后續(xù)的生物信息及專業(yè)人才。三代測(cè)序儀要把這些集成在一起，改變二代測(cè)序的半自動(dòng)場(chǎng)景，測(cè)完自動(dòng)完成生物信息學(xué)分析，難度不小。”
測(cè)序儀研發(fā)對(duì)人才要求很高，其涉及光學(xué)、流體、化學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)和精密機(jī)械等，需要多學(xué)科交叉知識(shí)和人才。
即便到了今天，瀚海對(duì)人才的渴求依舊躍然紙上。記者獲悉，與生產(chǎn)線同時(shí)啟動(dòng)的是瀚海研究院計(jì)劃，預(yù)計(jì)未來(lái)5年引入至少50名遺傳解讀分析專家以及50名醫(yī)學(xué)專家(包括生殖、腫瘤、傳染病等各學(xué)科)。
2015年，瀚?；蚪K于拿到第一筆大額融資——南京中正科技投資1700萬(wàn)元，同年，瀚?；虬l(fā)布了GenoCare原理樣機(jī)。此后，公司身價(jià)一路水漲船高，目前共獲得5輪、2億元風(fēng)險(xiǎn)投資，測(cè)序儀雖未真正走向市場(chǎng)，但估值已達(dá)15億元。
深圳一名中小企業(yè)投資機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者：“去年11月我們?nèi)タ吹臅r(shí)候，估值已經(jīng)10億元了，項(xiàng)目還很早期，對(duì)我們來(lái)說(shuō)太貴，投不起。”
產(chǎn)業(yè)化起步 大幅降低成本
采訪過(guò)程中，賀建奎多次提到，降低臨床基因測(cè)序成本，這也是二代測(cè)序儀的發(fā)力方向。
原中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所副所長(zhǎng)于軍指出：“第一代測(cè)序儀測(cè)一個(gè)人的基因組測(cè)序接近30億美元，第二代降到1000美元，第三代使用單分子測(cè)序，不需要擴(kuò)增，價(jià)格有望降到100美元。”業(yè)內(nèi)將其稱為摩爾定律，以說(shuō)明價(jià)格急劇下降趨勢(shì)。
翻看基因測(cè)序成長(zhǎng)史，第一代測(cè)序技術(shù)主要基于Sanger雙脫氧終止法的測(cè)序原理，結(jié)合熒光標(biāo)記和毛細(xì)管陣列電泳技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)測(cè)序自動(dòng)化，基本方法是鏈終止或降解法，人類基因組計(jì)劃就是基于一代測(cè)序技術(shù)。
第二代測(cè)序技術(shù)設(shè)備供應(yīng)商主要是Illumina，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，其市場(chǎng)占有率達(dá)到70%。今年年初，Illumina公司宣布推出NovaSeq系列測(cè)序儀，據(jù)稱，其簡(jiǎn)捷操作、低成本及靈活性有望將基因組測(cè)序成本降至100美元。
根據(jù)Illumina2017年第一季度財(cái)報(bào)，Illumina共收到135個(gè)NovaSeq測(cè)序儀訂單。不過(guò)，中國(guó)科學(xué)院院士陳潤(rùn)生指出：“NovaSeq系列測(cè)序儀的使用窗口目前沒(méi)有開(kāi)放。”
國(guó)內(nèi)基因企業(yè)也在通過(guò)技術(shù)合作、收購(gòu)等方式破壁測(cè)序儀國(guó)產(chǎn)化。如Illumina和貝瑞和康、安諾優(yōu)達(dá)開(kāi)發(fā)了一款適用于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的二代測(cè)序儀NextSeq CN500和NextSeq 550AR，并已獲得CFDA批準(zhǔn)。
華大基因通過(guò)收購(gòu)的方式布局，先后推出三款國(guó)產(chǎn)二代測(cè)序儀。華大基因CEO尹燁此前向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者透露：“算上臨床機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)和友商，國(guó)內(nèi)應(yīng)該已經(jīng)超過(guò)兩百多臺(tái)我們的測(cè)序儀在‘服役’了。”
第三代測(cè)序技術(shù)原理最早發(fā)表于2003年，后來(lái)，Pacific Biosciences和Oxford Nanopore相繼入局，Pacific Biosciences于2015年10月推出小型單分子測(cè)序儀Sequel。一名基因測(cè)序公司技術(shù)總監(jiān)告訴記者：“中國(guó)市場(chǎng)目前唯一的三代測(cè)序儀就是這家公司提供，也是針對(duì)科研市場(chǎng)。”
英美測(cè)序儀的研發(fā)起步雖早，但進(jìn)展一直緩慢，臨床應(yīng)用更談不上。瀚?；蚧瘜W(xué)部副總監(jiān)趙陸洋告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者：“三代測(cè)序儀很受科研市場(chǎng)歡迎，因其提供了RNA直接測(cè)序的可能性，這是二代測(cè)序做不到的。”
上述投資機(jī)構(gòu)合伙人表示：“科研型測(cè)序儀對(duì)易用性、可靠性要求低一些，對(duì)可調(diào)節(jié)因素要求高一些，也不需要申請(qǐng)注冊(cè)證。相比之下，臨床市場(chǎng)的門檻高很多，空間也比較大。”
雖然瀚?；?qū)ψ约旱臏y(cè)序儀信心滿滿，但在評(píng)價(jià)一款基因測(cè)序儀的三大核心指標(biāo)：通量、讀長(zhǎng)、準(zhǔn)確度方面，瀚?；騾s三緘其口。
據(jù)賀建奎介紹，GenoCare第三代基因測(cè)序儀的核心技術(shù)為單分子熒光測(cè)序，此項(xiàng)技術(shù)使用全內(nèi)反射熒光成像方法，能夠檢測(cè)單個(gè)熒光分子，無(wú)需PCR擴(kuò)增。
資料顯示，二代基因測(cè)序技術(shù)在上機(jī)測(cè)序前需要對(duì)樣本進(jìn)行PCR擴(kuò)增，可以在試管里、在很短的時(shí)間內(nèi)，將待測(cè)基因擴(kuò)增50萬(wàn)倍乃至上百萬(wàn)倍，這能提高基因診斷的靈敏度，但帶來(lái)問(wèn)題是實(shí)驗(yàn)要求比較高，成本也居高不下。
同時(shí)，賀建奎團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中美兩國(guó)科學(xué)家協(xié)作使用Genocare對(duì)大腸桿菌測(cè)序。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，Genocare與測(cè)序行業(yè)龍頭Illumina生產(chǎn)的MiSeq二代基因測(cè)序儀的一致性達(dá)到99.7%。
“預(yù)計(jì)明年年初會(huì)公開(kāi)發(fā)售價(jià)格。臨床實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)啟動(dòng)了，在走試驗(yàn)、申報(bào)流程。其他領(lǐng)域如科研市場(chǎng)不需要醫(yī)療器械證就可以使用，這些領(lǐng)域已經(jīng)有我們的測(cè)序儀在應(yīng)用了。”賀建奎說(shuō)。
應(yīng)用存短板核心部件依賴進(jìn)口
研發(fā)出三代測(cè)序儀后，瀚海基因一面要推動(dòng)大批量生產(chǎn)，一面要開(kāi)拓中下游。
目前，基因測(cè)序已形成了明確的產(chǎn)業(yè)鏈分工：上游為設(shè)備和耗材供應(yīng)商;中游為第三方測(cè)序服務(wù)供應(yīng)商，需依賴設(shè)備投入、運(yùn)營(yíng)管理與終端維護(hù)開(kāi)發(fā);下游為生物信息分析服務(wù)商。
賀建奎闡述了瀚?；虻纳虡I(yè)模式：“中游的應(yīng)用開(kāi)發(fā)比如腫瘤基因檢測(cè)、遺傳基因檢測(cè)、傳染病檢測(cè)，通過(guò)合作伙伴來(lái)完成。希望越來(lái)越多的測(cè)序服務(wù)公司和相關(guān)的機(jī)構(gòu)在我們測(cè)序儀上開(kāi)發(fā)各類疾病檢測(cè)，形成生態(tài)圈，并且通過(guò)他們或者其他人把測(cè)序儀銷售到醫(yī)院。”
上下游企業(yè)的互相“成全”，也是Illumina和華大基因成長(zhǎng)的路子。
前述投資機(jī)構(gòu)合伙人指出：“華大基因向Illumina購(gòu)買了100多臺(tái)測(cè)序儀才成為第一，華大基因也通過(guò)這些測(cè)序儀開(kāi)發(fā)出了很多服務(wù)。測(cè)序儀未來(lái)的銷售量如何，可能要依靠整個(gè)行業(yè)，包括合作伙伴、臨床以及科研機(jī)構(gòu)有沒(méi)有充分地把臨床意義和科研意義發(fā)揮出來(lái)。”
記者在瀚海基因測(cè)序儀上市發(fā)布現(xiàn)場(chǎng)注意到，華大基因、北科生物、從事體外診斷的安圖生物等都有相關(guān)負(fù)責(zé)人到場(chǎng)，這些都是瀚海的潛在合作伙伴。
不過(guò)，是否牽手瀚?；蜻€需要考量。一家生物技術(shù)公司產(chǎn)品部負(fù)責(zé)人告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者：“瀚海的測(cè)序儀一次只能測(cè)一個(gè)人的全基因組，Illumina的人數(shù)會(huì)多一點(diǎn)。另外，現(xiàn)在體外診斷主要還是對(duì)已知疾病的檢測(cè)，瀚?；蛑饕窃缙诤Y查，這雖然是趨勢(shì)，但目前市場(chǎng)有限，二代測(cè)序也很早就在做了，樣本和數(shù)據(jù)更多。”
而更多的挑戰(zhàn)還是來(lái)自老問(wèn)題：錯(cuò)誤率高。
興證醫(yī)藥研報(bào)指出，第三代基因測(cè)序單讀長(zhǎng)錯(cuò)誤率依然偏高，在15%-40%，二代測(cè)序的錯(cuò)誤率低于1%。前述中小企業(yè)投資機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人告訴記者：“單分子測(cè)序不需要切斷DNA和RNA序列，看重對(duì)堿基對(duì)一下子讀下去能讀多長(zhǎng)，而影響讀長(zhǎng)的一個(gè)是機(jī)器，一個(gè)是生物合成酶。”
廣發(fā)證券也指出，單分子測(cè)序可收集到的信號(hào)非常弱，這對(duì)光電元件提出很高要求，雖然目前部分儀器已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，但離理想狀態(tài)還有較大距離。另外，還有測(cè)序通量不高、插入缺失錯(cuò)誤等不足之處，這都影響了三代測(cè)序的推廣。
值得一提的是，與其他國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀一樣，瀚海基因測(cè)序儀核心零部件依舊需要進(jìn)口，例如光學(xué)系統(tǒng)中的部分核心器件來(lái)自日本、德國(guó)，測(cè)序芯片和微流控系統(tǒng)需來(lái)自新加坡、美國(guó)。
