導(dǎo)讀
“合成致死”是指兩個(gè)非致死基因同時(shí)失活導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。存在合成致死關(guān)系的兩個(gè)基因有“合作”的契約，當(dāng)一方突變時(shí)，另一方會(huì)擴(kuò)大表達(dá)以彌補(bǔ)伙伴的缺失。當(dāng)雙方都失活時(shí)，細(xì)胞會(huì)死亡。科學(xué)家們希望利用這一策略對(duì)抗癌癥。但是在篩選癌癥相關(guān)突變基因的“伙伴”時(shí)卻面臨困難。近期，斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種超強(qiáng)大的算法，能夠從海量癌癥基因組中篩選到關(guān)鍵的CP。
癌癥常依賴于一對(duì)對(duì)互補(bǔ)的基因，以維持細(xì)胞脫離正常運(yùn)作的模式。如果互補(bǔ)基因中有一個(gè)發(fā)生突變，另一個(gè)會(huì)擴(kuò)大表達(dá)量以彌補(bǔ)突變一方的缺失。但是如果這一對(duì)基因都發(fā)生錯(cuò)誤了，細(xì)胞會(huì)因此死亡。這種兩個(gè)非致死基因同時(shí)失活導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象被稱為“合成致死”(synthetic lethals)。
依據(jù)這一原理，如果一個(gè)基因發(fā)生癌癥相關(guān)的突變，那么用藥物抑制它的另一半(有合成致死關(guān)系)，就可以特異性地消滅癌細(xì)胞。這種抗癌策略不會(huì)傷害正常的細(xì)胞。而且，很多已知的癌癥關(guān)聯(lián)突變很難應(yīng)用于臨床，但是它們的合成致死“伙伴”卻更容易成為藥物靶標(biāo)。
遺憾的是，迄今為止，科學(xué)家們很難尋找到存在特殊合作關(guān)系的基因?qū)Α?/p>
近期，來自于斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)取得了新突破。他們開發(fā)出一款全新的計(jì)算機(jī)算法——MiSL(Mining Synthetic Lethals)，可以在腫瘤數(shù)據(jù)庫中篩選出合成致死基因伙伴。他們相信，這一算法有望實(shí)現(xiàn)更有效、毒性更低的抗癌方法，通過與斯坦福大學(xué)、安德森癌癥中心的腫瘤學(xué)家們合作，為不同的癌癥患者尋找個(gè)性化治療方案。
相關(guān)研究成果于5月31日在線發(fā)表在《Nature Communications》期刊，計(jì)算機(jī)學(xué)教授David Dill和醫(yī)學(xué)副教授Ravi Majeti是通訊作者，研究助理Subarna Sinha和博士后Daniel Thomas是共同第一作者。
大規(guī)模篩選“基因CP”
癌細(xì)胞的遺傳物質(zhì)往往一團(tuán)糟，因?yàn)榛虻耐蛔儯珼NA復(fù)制、細(xì)胞分裂過程完成失控。他們教給計(jì)算機(jī)一個(gè)簡(jiǎn)單的“如果這個(gè)，那么那個(gè)”(if this, then that)的概念，以便鑒定出表達(dá)水平相互依賴(合成致死的典型特征)的基因?qū)?，即如果A基因發(fā)生突變，那么Y基因會(huì)擴(kuò)大表達(dá)量以彌補(bǔ)A基因功能的缺失。當(dāng)A基因不突變時(shí)，Y基因可以被刪除。換句話說，這些互補(bǔ)基因“相互扶持”。
研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)12種不同類型的癌癥、超3000個(gè)癌癥相關(guān)突變，利用MiSL算法在國際腫瘤基因圖譜(The Cancer Genome Atlas)中進(jìn)行大規(guī)模篩選，以確定癌癥相關(guān)突變基因?qū)?yīng)的互補(bǔ)基因。具體而言就是，當(dāng)特定癌相關(guān)突變發(fā)生時(shí)，表達(dá)量異常高的基因;或者當(dāng)突變發(fā)生時(shí)，幾乎很少或從未缺失的基因。
最終，研究人員針對(duì)3,120癌癥突變，篩選到145,891個(gè)潛在的合作致命伴侶。令人興奮的是，他們?cè)?9種合成致命性基因?qū)χ?，發(fā)現(xiàn)其中有17對(duì)基因已經(jīng)投入臨床應(yīng)用或者正處于藥物研發(fā)中。“我們發(fā)現(xiàn)，這些互補(bǔ)關(guān)系比預(yù)想得更頻繁，甚至于出現(xiàn)于看似毫無關(guān)聯(lián)的基因之間。” Dill 表示。
強(qiáng)大的工具
MiSL算法鑒定出一些新關(guān)系，例如與白血病相關(guān)的IDH1突變基因與ACACA基因存在互補(bǔ)關(guān)系。而且，一些合成致死基因?qū)Υ嬖谟诙喾N癌癥中，且與多種基本生物學(xué)過程有關(guān)，例如Wnt信號(hào)通路、Krebs循環(huán)、DNA修復(fù)機(jī)制。
Majeti強(qiáng)調(diào)道：“我們目前篩選到的結(jié)果只是MiSL算法能力的‘冰山一角’。它分析海量數(shù)據(jù)的能力很強(qiáng)大，能夠快速鑒別出潛在的基因關(guān)系。這有利于我們更高效、便捷地開發(fā)抗癌藥物。”
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